Katedralen af den Romersk-Katolske Ærkebispedømme af La Serena, er den største tempel i byen, er beliggende på den nordøstlige side af Plaza de Armas.

Domkirken blev bygget på stedet af den tidligere tempel for den matrix al-Sagrario, delvist brændt af pirat Bartholomæus Sharpe, som blev det første tempel bygget i La Serena i 1549. I 1840, den gamle Kirke blev fuldstændig revet ned, og fire år senere, i dens sted begyndte opførelsen af Domkirken. Under opførelsen af den nye bygning af templet, var de mest anvendte byggematerialer resterende efter afvikling af den gamle. Kirken blev bygget i nyklassicistisk stil, 60 meter i længden og 20 meter i bredden, med tre skibe blev afsluttet i 1856. Alle 12 års byggeri, projektet blev ledet af den franske arkitekt Juan Foderplanter.

Væggene var lavet af kalksten, - gulvtæppe skak ornament - sort og hvid marmor. Den største højdepunkt af Katedralen blev tre forstærket arch, der understøttes af søjler af træ, beton og kalksten. Hvælvingen er udsmykket, men maleriet var ikke afsluttet. Træ-tag beklædt med galvaniseret jern. Storslået blyindfattede ruder blev gjort i Frankrig. I de to marmor templet, og de fire træ-alter. Største organ, der kan stadig høres i Domkirken, blev doneret i slutningen af det nittende århundrede forretningsmand og filantrop, Joanne Ross Edwards. Kuplen af tårnet blev opført i 1912 af den franske arkitekt Eugenio Gannon. I nærheden af kapellet i det velsignede sakramente, der er en passage til krypten. Katedralen huser de jordiske rester af Francisco de Aguirre (1500-1581) - grundlæggeren af byen, og andre offentlige personer, der på den tid.

I 1981, Cathedral de La Serena blev erklæret et nationalt monument af Chile.